22 июня 1941 г. началась Великая Отечественная война, и сотрудники музея сразу же вместе с многочисленными добровольными помощниками приступили к эвакуации коллекций Эрмитажа. На Урал, в составе двух эшелонов, было отправлено более миллиона произведений искусства. Продолжалась работа по упаковке третьего эшелона, когда вокруг Ленинграда замкнулось кольцо блокады. В Свердловск первый эшелон прибыл 6 июля 1941 г., второй - 30 июля. Директором филиала Эрмитажа в Свердловске был назначен В.Ф. Левинсон-Лессинг. В эвакуации сотрудники несли дежурства в помещениях, где хранились экспонаты, не прекращали научную деятельность - делали доклады, писали статьи и читали лекции в госпиталях. Во время эвакуации не пропал ни один экспонат.

В самом Эрмитаже велась напряженная работа по укрытию оставшихся коллекций и по приему на хранение культурных ценностей из пригородных дворцов и различных учреждений Ленинграда. В условиях блокады, голода и холода проводилась консервация вещей. Здания и их богатейшие интерьеры по возможности сохраняли от ветров, снегов и дождей.

Для защиты от воздушных налетов и обстрелов в Эрмитаже были сформированы подразделения гражданской обороны, а в надежных подвалах зданий оборудовали 12 бомбоубежищ, в которых до начала 1942 г. постоянно жили около двух тысяч человек. Несмотря на трудности и лишения, не прекращалась научная деятельность: сотрудники Эрмитажа провели научные заседания, посвященные памяти двум выдающимся поэтам Востока - Низами и Алишера Навои. Всей этой большой и трудной работой руководил директор Эрмитажа И.А. Орбели.