Крепость «Орешек» была основана в 1323 году на небольшом Ореховом острове в истоке Невы великим князем московским Юрием Даниловичем, внуком Александра Ярославича Невского. Твердыня защищала путь в Ладожское озеро и земли Великого Новгорода и была призвана оградить новгородские земли от усилившейся экспансии шведов. Здесь был заключен Ореховецкий мирный договор (1323) между Новгородом и Швецией, согласно которому за Новгородской республикой закреплялся бассейн Невы.

Первоначально Орешек представлял собой деревянную крепость с круговой стеной. В 1348 году он был взят войсками шведского короля Магнуса Эрикссона. Через семь месяцев новгородцы отбили крепость. Война закончилась в 1350 году, а через два года началось строительство каменной крепости. Она стала первым многобашенным сооружением на севере Руси. Ныне её фрагмент, открытый археологами в 1968 году, стал экспозиционным объектом.

В 1478 году Великий Новгород подчинился Московскому государству. Для защиты северо-западных границ новгородские крепости — Ладога, Ям, Копорье, Орешек — были реконструированы. Старую Ореховскую крепость разобрали. В конце XV–начале XVI века поднялась новая, мощная твердыня. Ее стены и башни были поставлены у самой воды, чтобы не оставалось места для высадки противника и применения стенобитных машин.

В плане крепость представляла собой вытянутый многоугольник с семью башнями Головиной, Государевой, Королевской, Флажной, Головкиной, Меншиковой и Безымянной (две последние не сохранились). В северо-восточном углу возвели цитадель — внутреннюю крепость, изолированную от основной территории стенами и тремя башнями: Светличной, Колокольной и Мельничной.

В 1555 и 1581 годах шведские войска штурмовали крепость, но вынуждены были отступить. В мае 1612 года, захватив Орешек после девятимесячной осады, шведы переименовали его в Нотебург. Россия оказалась отрезана от Балтики на 90 лет. В 1700 году началась Северная война со Швецией за возвращение невских земель и выход России к Балтийскому морю. 27 сентября 1702 года войска Петра I начали осаду Нотебурга. Командовал армией фельдмаршал Б. П. Шереметев. Петр I находился здесь в качестве капитана бомбардирской роты лейб-гвардии Преображенского полка. 11 октября 1702 года крепость пала. Нотебург был переименован в Шлиссельбург (Ключ-город). Первым комендантом крепости был назначен сподвижник Петра I  князь А. Д. Меншиков.

Шлиссельбургская крепость на 200 лет превратилась в политическую тюрьму. Все заключенные были освобождены 28 февраля и 1 марта 1917 года.

Крепость была взята под охрану государства, и  в 1928 году здесь был открыт филиал Ленинградского музея Октябрьской революции.

В годы Великой Отечественной войны крепость выстояла, несмотря на жестокие обстрелы и бомбежки. 350 бойцов гарнизона под командованием коменданта крепости капитана Н. И. Чугунова и комиссара В. А. Марулина стойко держали оборону в течение 500 дней с 8 сентября 1941 года по 18 января 1943 года. Гарнизон составляли стрелковые подразделения и 409-я морская артиллерийская батарея Балтийского флота, которой командовал П. Н. Кочаненков. Военным комиссаром был А. Г. Морозов.

С 1965 года крепость является филиалом Государственного музея истории Санкт-Петербурга.