Ансамбль зданий Крестовоздвиженского собора расположен у пересечения Лиговского проспекта и Обводного канала. В начале XVIII века здесь, когда Лиговский проспект был каналом, а Обводного ещё вообще не существовало, здесь начали селиться ямщики.

В 1719 году здесь была построена деревянная церковь, которую освятили во имя Рождества Иоанна Предтечи. Церковь имела типичный облик для времени правления Петра I - прямоугольное в плане здание с высокий шпицем. К 1723 году рядом была построена колокольня. На неё установили четыре колокола, привезённые с литейного двора. Колокола эти были из тех, что при Петре были привезены из монастырей для литья из них пушек.

В 1730 году церковь сгорела. Вместе с тем, вокруг неё уже успело сформироваться кладбище, которое не могло оставаться без храма. На место сгоревшего здания перенесли деревянный храм, купленный у охтинских заводов. Он был освящён уже 25 февраля 1731 года. В ноябре 1733 года в церкви освятили придел святого Николая Чудотворца. Это здание находилось ближе к Лиговскому каналу, нежели чем существующие сейчас храмы. Так как оно было построено в спешке, то быстро пришло в ветхость.

Постепенно в храм стали приходить не только ямщики, но и новые жители района. Самыми многочисленными жителями окрестностей Лиговского канала к середине XVIII века стали казаки. Постепенно старая деревянная церковь перестала вмещать всех прихожан. Вследствие ветхости и малой вместимости церкви прихожане обратились к Синоду с просьбой о постройке нового храма и освятить его во имя Воздвижения Честного и Животворящего Креста Господня.

Просьба Синодом была удовлетворена. В 1749 году здесь был освящён новый каменный храм. Автор проекта этого здания не известен. За строительными работами наблюдал архитектор И. Шумахер. Позже в церкви освятили ещё два придела: у южной стены церкви - во имя Святых Равноапостольных Константина и Елены, у северной стены - во имя Святого Сергия Радонежского. Таким образом, здесь сформировалось пять приделов, церковь по сути стала существовать как собор. Старая деревянная постройка была разобрана в 1756 году.

С постройкой нового церковного здания кладбище упразднили. На его месте возник Предтеченский сад, который берёт своё название от когда то находящейся здесь первой деревянной Предтеченской церкви.

Крестовоздвиженский собор не отапливался. В зимнее время службы проводили в построенной в 1764 году на деньги купца Ивана Ильина церкви Тихвинской иконы Божией Матери. Эта церковь была построена на месте старой деревянной и своим обликом во многом её повторила.

В 1810-1812 годах по проекту архитектора А. И. Постникова около храма была построена 60-метровая надвратная колокольня. Она стала архитектурной доминантой всего окружающего района. Колокольня расположена в центре дугообразной колоннады, соединившей две часовни. В нишах колоннады установлены статуи апостолов Петра и Павла. Кованые железные решетки работы кузнечного мастера Федора Мартьянова были вставлены в пролеты в 1853 году.

В середине XIX века здание Крестовоздвиженского собора обветшало. В 1848 году оно было разобрано, на его месте построили новый пятиглавый храм в стиле барокко. Автором проекта стал архитектор Егор Иванович Диммерт, ученик Стасова. Зодчий не дожил до окончания строительства храма. Крестовоздвиженский собор был достроен уже после его смерти, к 1851 году. Строительство собора историк Александр Томилин описывает так:

«В 1848 году приступлено к разобранию старой Крестовоздвиженской церкви. От старого здания осталась часть стен в западном отделе, который возвышен с главным входом и покрыт сводами, к нему пристроен притвор. Восточный отдел, где помещаются алтари, совершенно вновь воздвигнут; распространена и средина церкви, освященная пятью открытыми куполами. По правой и левой сторонам выведены 2 ряда столбов, идущих от входа до половины храма, и обнесены по низу перилами… Только часть старого фундамента и западный отдел напоминают первобытную постройку, хотя, в общности храм представляется в совершенно новом виде».

В 1872 году старостой Крестовоздвиженского собора купцом Иваном Ильичом Шигалёвым в память о скончавшейся супруге под сводами колокольни была устроена церковь святых Кирилла и Мифодия. Проект этой церкви создал архитектор Л. Бульери.

В июле 1932 года все церкви ансамбля Крестовоздвиженского собора были закрыты. В 1939-1941 годах в Тихвинской церкви была открыта школа, а впоследствии в ней, как и в соборе, разместились реставрационные мастерские.

В 1991 году храмы были возвращены церкви. Крестовоздвиженский собор вновь стал приходским Казачьим храмом. У алтарной стены собора в день рождения императора Николая II 19 мая 2002 года был установлен его бронзоый бюст. У подножия памятника - капсулы с землёй тех регионов России, где живут казаки. Автором проекта памятника стал скульптор Сергей Алипов.

В настоящее время восстановлена Тихвинская церковь, ведутся рестарвационные работы в Крестовоздвиженском соборе и колокольне. Собор открыт ежедневно с 9.00 до 20.00.