Там, где сейчас расположен Казанский собор, в начале XVIII века были переведенские слободы. На месте пересечения Невской першпективы и речки Кривуши находились деревянные строения госпиталя и дома его служащих. При этом госпитале в 1710 году была построена часовня. В 1712 году на её месте была построена деревянная церковь Казанской Божией Матери.

24 августа 1733 года вышел именной указ императрицы Анны Иоанновны о возведении здесь нового каменного храма. Заложен он был 6 сентября того же года, строился по проекту М. Г. Земцова. Прототипом храма был Петропавловский собор, Земцов строил его основываясь на работах своего учителя - Доменико Трезини. Многоярусная колокольня (высотой 58 метров) новой Рождественской церкви стала заметным украшением Невского проспекта.

2 июля 1737 года сюда перенесли Казанскую икону Божией Матери. В Санкт-Петербург эта реликвия, принадлежавшая царице Прасковье Фёдоровне, была привезена ещё при Петре I. До переноса в новый храм она хранилась в деревянной часовне на посадской улице, затем в Троицком соборе на Троицкой площади. 3 июля 1737 года в присутствии Анны Иоанновны состоялось торжественное освящение Рождественской церкви. По хранимой здесь иконе её в народе стали именовать Казанской .

Во время правления Елизаветы Петровны церковь получила статус собора, храм официально стал называться Казанским собором. Во второй половине XVIII - начале XIX веков он был главным в Санкт-Петербурге. В 1739 году здесь венчались принцесса Анна Леопольдовна и принц Антон Ульрих. В 1762 году после дворцового переворота в Казанском соборе принимала присягу Екатерина II. В 1773 году здесь венчались будущий император Павел I и принцесса Гессен-Дармштадская.

К концу XVIII века здание Казанского собора обветшало, перестало соответствовать сложившемуся к тому времени облику парадного Невского проспекта. В 1797-1800 годах был проведён конкурс на проект нового соборного храма. В конкурсе участвовали Ч. Камерон, П. Гонзага, Ж. Ф. Тома де Томон и А. Н. Воронихин. По требованию Павла I храм должен был походить на собор Святого Петра в Риме.

Среди поставленных задач перед архитекторами стояла необходимость вписать новое монументальное здание в уже сформировавшееся архитектурное пространство. Кроме того, по православным традициям алтарь должен был обращён на восток, а главный фасад - на запад, то есть не на Невский проспект, а на Мещанскую (ныне Казанскую) улицу.

Первоначально Павлом I был принят проект Чарльза Камерона. Но при поддержке графа А. С. Строганова, ответственного за строительство, работы были поручены Андрею Никифоровичу Воронихину. Данное решение широко обсуждалось в обществе, особенно указывалось на то, что Воронихин был бывшим крепостным Строгановых.

В 1800 году была создана Комиссия о построении Казанской церкви во главе с графом А. С. Строгановым. В 1801 году она доложила императору о необходимости построить колокольню и дома для клира. На эту просьбу Павел I ответил отказом: В Риме у Петра нет колокольни, а нам и подавно ни к чему! Что касается церковнослужителей, эти без жилья не останутся . Позже священнослужителям достался жилой дом на углу Невского проспекта и Казанской улицы. Колокольню так и не построили, колокола разместили в проёмах на колоннаде собора.

На церемонии закладки Казанского собора Павел I уже не присутствовал в виду того что был убит в марте 1801 года. 27 августа в закладке участвовал новый император - Александр I.

По первому плану Казанский собор планировали возвести к 1804 году, однако в действительности работы затянулись более чем на 10 лет. Строился собор южнее Рождественской церкви, всё это время она продолжала свою работу. Имеющиеся к тому времени строения на углу Невского проспекта и Мещанской улицы и близ Зимина переулка были снесены (11 частных домов).

В строительстве Казанского собора не участвовал ни один иностранный мастер. Бригадой каменщиков руководил Самсон Суханов.

В отделке храма использовались в основном только отечественные материалы: олонецкий мрамор, выборгский и сердобольский гранит, рижский известняк. В наружной облицовке стен - пудожский известняк, из карьера близ деревни Пудость близ Гатчины. Впервые в строительной практике Воронихиным здесь была применена металлическая конструкция купола.

На время строительства Воронихин переселился в дом №27 по Невскому проспекту. Первое время, рабочие занятые на стройке жили за городом в землянках. Позже их разместили в бараках на Конюшенной площади. Подавляющее число строителей являлось крепостными крестьянами и вынуждены были все заработки отдавать своим хозяевам.

В нишах северного фасада расположили четыре бронзовые скульптуры: князь Владимир (скульптор С. Пименов), Андрей Первозванный (В. И. Демут-Малиновский), Иоанн Креститель (И. П. Мартос) и Александр Невский (С. Пименов). Бронзовые двери входа с северной стороны здания являются копией дверей баптистерия (крестильного дома) во Флоренции, работы Лоренцо Гиберти (XV век). Их отливку и чеканку осуществил Василий Екимов. Иконы для Казанского собора были написаны В. Боровиковским, О. Кипренским, А. Ивановым и другими известными художниками.

В 1805 году была освобождена часть земли с запада от собора, до того момента принадлежавшая саду Воспитательного дома. Здесь был снесён один из его флигелей. Летом 1811 года здесь начали возводить художественную ограду.

Проект собора полностью осуществлён не был. По замыслу архитектора колоннада должна была быть с обеих сторон. Оказалась построенной только северная колоннада, состоящая из 96 колонн. Не закончено и внешнее скульптурное оформление. Каменные пьедесталы, до сих пор стоящие по обе стороны колоннады, предназначались для скульптур архангелов Михаила и Гавриила. До 1824 года на пьедесталах стояли их гипсовые копии. Предполагалось заменить их бронзовыми, но сделать это так и не удалось. В своё время гипсовые архангелы настолько обветшали, что их пришлось убрать.

Строительные работы были завершены 15 сентября 1811 года. В старой Рождественской церкви провели последнюю службу, после чего её разобрали. При торжественном освящении Казанского собора графом Строгановым Александру I были вручены ключи от нового храма. На церемонии его открытия А. Н. Воронихина наградили орденом Анны второй степени и пожизненной пенсией.

С момента завершения строительства Казанского собора и до 1826 года перед колоннадой располагался деревянный обелиск.

Казанский собор стал самым высоким храмом начала XIX века. Его высота достигает 71,5 метра. Судьбу собора изменила Отечественная война 1812 года. Построенный изначально для иконы, он превратился в хранилище реликвий войны. Сюда свозили военные трофеи, в том числе армейские знамёна и полковые штандарты наполеоновских войск, ключи от завоёванных городов, маршальские жезлы. 13 июня 1813 года в соборе был похоронен фельдмаршал М. И. Кутузов.

В 1837 году рядом с собором открыты памятники М. И. Кутузову и М. Б. Барклаю-де-Толли. В 1899-1900 годах перед Казанским собором был устроен сквер.

После 1917 года с купола был снят крест, на его месте установили позолоченый шар со шпилем. В 1932 году здесь открылся музей истории религии. Икону Казанской Божией Матери перенесли в Князь-Владимирский собор. В 1934 году с Пулковского шоссе к Казанскому собору перенесли фонтан работы Ж. Ф. Тома де Томона (1809 год).

Во время блокады Ленинграда в здание попало несколько снарядов. По окончанию войны был проведён капитальный ремонт Казанского собора. В середине 1950х годов под руководством Я. А. Казакова проходила реставрация интерьеров храма. В 1975-1978 годах реставрировали ограду.

С 1991 года Казанский собор снова открыт для богослужений, ему возвращена Казанская икона Божией Матери. В 1994 году на куполе собора вновь появился золотой крест. К 2003 году (к 300-летию Санкт-Петербурга) мастера Балтийского собора отлили четырёхтонный колокол высотой более двух метров. ставший самым крупным колоколом Казанского собора.

Каждый год 12 сентября от Казанского собора по Невскому проспекту до Александро-Невской лавры проходят крестные ходы в честь святого покровителя города - Александра Невского.

Казанский собор открыт ежедневно: по будням с 8.30 до окончания вечерней службы, в выходные - с 6.30 до окончания вечерней службы.