Вокзал был построен в 1852-1853 годах по проекту архитектора К. А. Скаржинского для железной дороги от столицы до царской резиденции в Гатчине. Длина дороги составляла 44,6 км, дорога была открыта в ноябре 1858 года. Здание с трёх сторон первоначально охватывало платформы, которые перекрывала арочная конструкция из металла и стекла.

В 1857—60 с целью расширения вокзала построено новое здание (архитектор П. О. Сальманович), два каменных дома для служащих (один сохранился) и произведена реконструкция путевого дебаркадера. Каркас из железа со стеклянным заполнением, перекрывавший весь проём посадочных платформ, отвечал передовым архитектурным тенденциям того времени, однако оказался дорогим в эксплуатации и загрязнялся паровозным дымом.

В 1859 дорога была проложена до Пскова (273 км), в 1862 — до Варшавы (Петербургско-Варшавская железная дорога). Отдельная ветка до прусской границы (Вержболово) соединила Санкт-Петербург со столицами европейских государств.

Поезда Варшавской линии отличались удобными и богато обставленными вагонами, предназначавшимися, в первую очередь, для пассажиров первого класса. По этой дороге ходил императорский поезд и ряд семейных составов, принадлежавших самым богатым и влиятельным российским фамилиям. В Европу из Петербурга отправлялись с Варшавского вокзала. Отсюда отбывал в Париж воспетый Набоковым «Норд-Экспресс».

Во время Великой Отечественной войны вокзал пострадал от обстрелов и бомбёжек. Реставрационные работы были завершены в 1949 году. На главном фасаде вокзала, в нише, установили огромную бронзовую скульптуру В.И.Ленина, а в конце 1960-х годов, при электрификации Варшавской линии, железнодорожные пути вынесли из-под дебаркадера, остеклённую крышу демонтировали.

15 мая 2001 года вокзал был закрыт на реконструкцию, поезда пригородного и дальнего сообщения были переведены на другие вокзалы. На путях развернули экспозицию Музея железнодорожной техники имени В.В. Чубарова. Сам вокзал был реконструирован в ТРК «Варшавский экспресс», статуя Ленина демонтирована.

Были планы размещения в здании вокзала Музея современного искусства, по аналогии с Музеем Орсе, также располагающимся в здании бывшего вокзала в Париже.

От названия вокзала происходят наименования соседнего проезда и моста через Обводный канал, Варшавской улицы.